הצגת המקור של הדף "אפופטוזה"

{{מחלה}}
[[קובץ:Apoptosis-Hebrew.png|שמאל|ממוזער|350px|השלבים העיקריים של תהליך האפופטוזה. משמאל: תא בריא. מימין: תא ניזוק המבצע אפופטוזה]]

ב[[ביולוגיה של התא]], '''אַפּוֹפְּטוֹזָה''' (מ[[יוונית עתיקה]]: ἀπόπτωσις – הידרדרות או פיחות, ב[[אנגלית]]: '''Apoptosis''') היא סוג של [[מוות תאי מתוכנת]], [[מוות]] מכוון של [[תא]]ים.

בניגוד ל'''[[נקרוזה]]''' – מוות [[טראומה גופנית|טראומטי]] של תאים בעקבות זיהום או פציעה – הרי שתהליך האפופטוזה הוא מדורג, מסודר ועקבי. האפופטוזה היא אחד התהליכים הנחקרים ביותר ב[[ביולוגיה]], והיא שופכת אור על תהליכים רבים אחרים בתא ועל שלל נושאים [[גנטיקה|גנטיים]], [[ביוכימיה|ביוכימיים]] ו[[רפואה|רפואיים]].

המונח מתייחס למוות של תאים באוכלוסיות תאים בעלי DNA דומה (בע"ח רב תאיים ומושבות חד תאיים)[https://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/43456236/Apoptosis_in_yeast20160307-28546-1ea4sqm.pdf?AWSAccessKeyId=AKIAIWOWYYGZ2Y53UL3A&Expires=1523090103&Signature=9g38GZpN85M4bopfoY3duTRV%2BG8%3D&response-content-disposition=inline%3B%20filename%3DApoptosis_in_yeast.pdf]. אפופטוזה יכולה להיות מונעת מאות חיצוני, אשר נקלט על-גבי [[קרום התא|ממברנת התא]], או באופן פנימי. אפופטוזה אינה מעידה תמיד על פגיעה או תהליך שלילי אחר שאותו חווה היצור; לעיתים קרובות מושמדים תאים באופן מבוקר על ידי אפופטוזה, לתועלת היצור. דוגמאות לכך קיימות ב[[ביולוגיה התפתחותית]]: [[עובר]]י ה[[אדם]], למשל, מקבלים את צורתם הסופית (צורת ה[[תינוק]]) לאחר שתאים רבים ב[[גוף|גופם]] מושמדים במהלך ה[[היריון]]. בין [[אצבע]]ות העובר, למשל, קיימים קרומים במשך [[חודש]]י ההיריון הראשונים. במהלך ההיריון נעלמים קרומים אלו והאצבעות נפרדות האחת מהשנייה ומקבלות את צורתן המוכרת. היעלמות התאים המרכיבים את הקרומים נעשית באמצעות אפופטוזה. [[עלה#שלכת|שלכת]] מתרחשת גם היא על ידי אפופטוזה.{{הערה|[http://www.weizmann.ac.il/popular_lectures/sites/popular_lectures/files/mvvt_ty_mtvknt_-_krvnyqh_shl_mvvt_ydv_mrsh_prvp_ly_rmh_.pdf מוות תאי מתוכנת – כרוניקה של מוות ידוע מראש, פרופ' אלי ארמה]|כיוון=ימין}}

האפופטוזה היא תהליך מורכב ומדורג, שבמהלכו מספר רב של [[חלבון|חלבונים]] ו[[אנזים|אנזימים]] מפעילים האחד את השני. היררכיית התהליך מוגדרת בצורה נוקשה, כך שכל אנזים מסוים מפעיל אנזים מסוים אחר, בשרשרת תגובות ובהתאם להשתלשלות אירועים ביוכימית בעלת "היגיון" רב. בשיאו של התהליך נוצרים חלבונים ואנזימים '''פרוטאוליטיים''' (מפרקי חלבונים), המאכלים בהדרגה את התא. התא מתפרק למספר גופיפים אשר מאוחר יותר מסולקים על ידי [[פגוציט]]ים של [[מערכת החיסון]].

חלבונים ואנזימים רבים משתתפים בתהליך האפופטוזה. אם ב[[גן (ביולוגיה)|גן]] המקודד לאחד מחלבונים אלו חלה [[מוטציה]], הרי שתהליך האפופטוזה ייבלם והתא לא יהיה מסוגל למות. אם התא החל בתהליך האפופטוזה בעקבות מוטציה הגורמת לאובדן הבקרה על [[חלוקת תא|מחזור חלוקות התא]] (עקב אות חיצוני או פנימי), התא ימשיך לגדול ולהתחלק ויתפתח ל[[סרטן (מחלה)|גידול סרטני]]. לעיתים פגיעה בגן המקודד לחלבון אפופטוטי נגרמת על ידי [[נגיף]], במהלך השתלטות הנגיף על ה[[גנום]] התאי. זוהי הדרך שבה גורמים נגיפים מסוימים ל[[סרטן (מחלה)|מחלת הסרטן]].

גורמים רבים עשויים להתניע את תהליך האפופטוזה, חלקם צוינו לעיל:
* '''נזק לתא''' או זיהום שחדר אליו
* '''נזק ל-[[DNA]]'''
* '''מצבי עקה''', כגון חוסר במזון
* '''[[הומאוסטזיס]]''': שמירה על כמות תאים קבועה ב[[איבר]] מסוים או מערכת מסוימת בגוף
* '''התפתחות עוברית'''
* '''ויסות של תאי מערכת החיסון''' ([[תא דם לבן|תאי דם לבנים]]): במערכת החיסון נוצרים כל העת [[לימפוציט]]ים ספציפיים למגוון עצום של [[פתוגניות|פתוגנים]]; עם זאת נוצרים גם לימפוציטים המיועדים לתקוף את תאי הגוף עצמם. פעולה תקינה של מערכת הוויסות מעודדת אפופטוזה של הלימפוציטים הספציפיים לתאי הגוף. כשמערכת הוויסות אינה פועלת כשורה, עלולה להתפתח '''[[מחלה אוטואימונית]]''', שבה תאי מערכת החיסון מזהים את תאי הגוף כזרים ותוקפים אותם.

האפופטוזה ניתנת לזיהוי בעזרת בועיות על פני התא, דגרדציה של DNA לאוליגו-נוקליאוטידים, התמוטטות ה[[מיטוכונדריה]], הקטנת נפח התא ושחרור של [[ציטוקין|ציטוקינים]] למניעת זיהום באזור.

==מסלול מיטוכונדריאלי==

המיטוכונדריה היא איבר חיוני בתא שתפקידה העיקרי הוא ייצור אנרגיה בצורת [[ATP]] מ[[נוטריינטים]], אשר יוצא ל[[ציטוזול]] ומשמש את התא לשלל תפקודיו. ייצור ה-ATP נעשה באמצעות תהליך ה[[זרחון חמצוני|זרחון החמצוני]]: [[אלקטרון|אלקטרונים]] הנפלטים מ[[מעגל קרבס]], השלב הקודם לזרחון החמצוני שמתרחש במטריקס של המיטוכונדריה, מועברים באמצעות מולקולות נשאי אלקטרונים אל הממברנה הפנימית שם הם עוברים דרך חלבונים נשאי אלקטרונים ובסופו של דבר נקלטים על ידי [[אטום|אטומי]] [[חמצן]]. המעבר של האלקטרונים דרך נשאי האלקטרונים גורם להעברה של פרוטונים (יוני +[[מימן|H]]) נגד מפל הריכוזים אל הצד החיצוני של הממברנה, מה שגורם להפרש ריכוזי פרוטונים גבוה בין שני עברי הממברנה הפנימית. הוספת קבוצת הזרחה ל-[[ADP]] נעשית על ידי ה[[אנזים]] [[ATP סינתאז]] המקובע לממברנה, המנצל לשם כך את מעבר ה[[פרוטון|פרוטונים]] בין שני עברי הממברנה.

היכולת לייצר ATP קשורה בקשר ישיר לתכונות השונות של הממברנה החיצונית (OMM) והפנימית (IMM) של המיטוכונדריה. הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה חדירה אך ורק למולקולות בעלות גודל של מעל 5 קילו[[דלטון]] (kDa), דבר המאפשר מעבר של [[סובסטרט]]ים ותוצרים משרשרת הנשימה בין המיטוכונדריה והציטוזול. הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, לעומת זאת, חדירות קטנה בהרבה מזו של הממברנה החיצונית; זוהי תכונה חיונית ליצירת הפוטנציאל האלקטרומגנטי הדרוש ל[[זרחון חמצוני|זרחון החמצוני]] ובסופו של דבר לייצור ה-ATP.

למיטוכונדריה, ובייחוד לממברנה הפנימית, נודע תפקיד חשוב ברגולציה של האפופטוזה. אפופטוזה תלוית-מיטוכונדריה מערבת את [[תעלת שינוי חדירות מיטוכונדריאלית]] (MPTP), קומפלקס חלבוני הנוצר בתנאי עקה מסוימים ומגדיל את חדירות הממברנה הפנימית כך שנוצר שטף חופשי של מולקולות בגודל של עד 1.5 קילודלטון ובהם פרוטונים לתוך המטריקס של המיטוכונדריה, באופן הגורם לירידה בפוטנציאל האלקטרומגנטי ולפגיעה בשרשרת מעבר האלקטרונים של הזרחון החמצוני. יתירה מזאת, נוצרת נפיחות אוסמוטית של המטריקס ודחיסה של [[בועית|בועיות]]. אירועים אלו, יחד עם [[הגדלת החדירות של הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה]] (MOMP), מובילים לשחרור של חלבונים פרו-אפופטוטיים לציטוזול, בהם למשל [[ציטוכרום c]], {{כ}}[[AIF]] (פקטור משרה אפופטוזה), [[אנדונוקלאז G]] {{כ}} (endoG) ו[[דיאבלו (חלבון)|דיאבלו]]. כאשר חלבונים אלו משתחררים לציטוזול, ציטוכרום c יוצר יחד עם [[Apaf1]] ועם [[פרוקספאז|פרו]]-[[קספאז 9]] קומפלקס הקרוי [[אפופטוזום]]. כתוצאה מכך מתרחשת אקטיבציה עצמית של קספאז 9, אשר בתורו מאקטב את הקספאזות ה"מוציאות לפועל" (executioner caspases){{כ}} - [[קספאז 3|3]], [[קספאז 6|6]] ו-[[קספאז 7|7]]. בשלב זה, החלבון דיאבלו קושר את מעכבי האפופטוזה (IAP), שהם חלבונים מעכבי קספאזות, ובכך מונע מהם להוציא לפועל את תכונותיהם האנטי-אפופטוטיות. בנוסף, AIF ואנדונוקלאז G מועברים לתוך [[גרעין התא]], ומשתתפים במסלול אפופטוזה שאינה תלויית קספאזות; AIF יכול להיקשר ישירות לדנ"א, אז הוא פועל כ[[דנאז]] וגורם לדחיסה של ה[[כרומטין]] ולפרגמנטציה של הדנ"א, ואילו תפקידו של endoG לא נתברר די צרכו עד כה.

המסלול המיטוכונדריאלי של האפופטוזה, ובעיקר הגדלת החדירות של הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה (MOMP), עובר רגולציה על ידי חלבונים ממשפחת ה-[[משפחת Bcl-2|Bcl-2]]. חלבונים אלו מכילים אחד או יותר (עד ארבע) דומיינים שמורים גנטית ו[[הומולוגיה (ביולוגיה)|הומולוגים]] החיוניים לתפקודם, הנקראים דומייני BH{{כ}} ('''B'''cl-2 '''h'''omology), ומורכבים מ-BH3, BH2, BH1 ו-BH4. דומיין BH3 מתפקד כדומיין מוות. משפחת Bcl-2 נחלקת ל-2 קבוצות: חלבוני הישרדות אנטי-אפופטוטיים וחלבונים פרו-אפופטוטיים. 6 החלבונים האנטי-אפופטוטיים המשתייכים למשפחה זו הם [[Bcl-2]], [[Bcl-xL]], [[Bcl-w]], [[BCL-B]], [[A1 (חלבון (משפחת Bcl-2)|A1]] ו-[[MCL-1]], ולכל אחד מהם שלושה או ארבעה דומייני BH. החלבונים הפרו-אפופטוטיים [[Bax (חלבון)|Bax]], [[Bak (חלבון)|Bak]] ו-[[Bok (חלבון)|Bok]] מורכבים משניים או משלושה דומייני BH, וחלבונים פרו-אפופטוטיים נוספים ממשפחה זו כוללים את החלבונים
[[Bad (חלבון)|Bad]], {{כ}}[[Bik (חלבון)|Bik]], {{כ}}[[Bmf (חלבון)|Bmf]], {{כ}}[[Hrk]], {{כ}}[[SOUL (חלבון)|SOUL]], {{כ}}[[Bid (חלבון)|Bid]], {{כ}}[[Bim(חלבון)|Bim]] ו-[[Noxa (חלבון)|Noxa]], המורכבים מדומיין BH3 בלבד. רוב התאים מכילים מגוון של חלבונים פרו-ואנטי-אפופטוטיים ממשפחת Bcl-2. הבקרה על האיזון של חלבונים אלו בתא היא בעלת חשיבות מכרעת לקביעת גורל התא - האם להוביל למסלול הישרדות או לאפופטוזה.

בתנאים נורמליים, רוב החלבונים הפרו-אפופטוטיים ממשפחת Bcl-2 ממוקמים בציטוזול, ולעומת זאת, החלבונים האנטי-אפופטוטיים Bcl-2 ו-Bcl-xL ממוקמים בעיקר בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, שם הם יוצרים [[הטרודימר]]ים עם Bak, Bim, Bax ו-Bad, ובכך חל עיכוב של תכונותיהם הפרו-אפופטוטיות. תפקידו של Bok לא נתברר די צרכו עד עתה. במצב של עקה, מנגד, הביטוי היחסי של החלבונים האנטי והפרו-אפופטוטיים משתנה, וקיימת עלייה בביטוי של חלבונים פרו-אפופטוטיים ביחס לחלבונים האנטי-אפופטוטיים, וכך לשבירת שיווי המשקל לכיוון אפופטוזה; החלבונים הפרו-אפופטוטיים ממשפחת Bcl-2 להם דומיין BH3 בלבד מאוקטבים לתחילת אפופטוזה. רוב החלבונים הפרו-אפופטוטיים מאוקטבים בתנאי עקה: Bid מתבקע ויוצר את t-Bid על ידי מספר רב של פרוטאזות בהן קספאזות [[קספאז 2|2]], [[קספאז 8|8]] ו-[[קספאז 10|10]] וכן [[קלפאין]]; ו-Bax ו-Bak יוצרים הומו-אוליגומרים. לאחר מכן, החלבונים הפרו-אפופטוטיים ממשפחת Bcl-2 נעים לכיוון הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה. חלק מהחלבונים בעלי דומיין BH3 בלבד, בהם Bad, Bik, Bmf, Hrk ו-SOUL, יוצרים הטרודימרים עם חלבונים אנטי-אפופטוטיים כמו Bcl-2, Bcl-w ו-Bcl-xL, אך לא עם A1 או עם MCL-1; לעומתם, חלבונים פרו-אפופטוטיים אחרים כגון Bim, Puma ו-t-Bid, נקשרים באפיניות גבוהה ומעכבים את כל החלבונים האנטי-אפופטוטיים ממשפחת Bcl-2. החיבור של חלבונים אלו (בעלי דומיין BH3 בלבד) עם חלבונים אנטי-אפופטוטיים משחרר את כל יתר החלבונים הפרו-אפופטוטיים כך שהם יכולים לאקטב את Bax ואת Bak.

בשלב זה החלבונים Bax ו-Bak הופכים מ[[מונומר]]ים בלתי פעילים להומו-אוליגומרים בעלי משקל מולקולרי גבוה, ותהליך זה מסייע להגברת החדירות של הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, כך שחלבונים פרו-אפופטוטיים כמו ציטוכרום c יוכלו לדלוף לציטוזול.

==מסלול רשתית תוך-פלזמית (ER)==

ה[[רשתית תוך-פלזמית|רשתית התוך-פלזמית]] (ER) היא חלק חיוני במערכת ההפרשה, ומעורבת בנוסף גם בביוסינתזה של [[ליפיד]]ים וברגולציה של הסידן. כמו כן, הרשתית התוך-פלזמית מעורבת בסינתיזה, בקיפול, בשינוע ובהוספת מודיפיקציות פוסט-תרגומיות על חלבונים. חלבונים אלו יכולים להיות מיועדים ל-ER עצמו, אך גם לאברונים אחרים בתא כמו ה[[ליזוזום]], ה[[גולג'י]], ממברנת התא ואף לחלל החוץ-תאי. ל-ER תפקיד חשוב במנגנון הבקרה המבטיח קיפול איכותי של החלבון, ודבר זה חיוני לשרידותו, לתפקודו ולקיום ההומאוסטזיס של התא. חשיפה לגירויים חיצוניים מזיקים עלולים להפריע להומאוסטזיס של ה-ER, דבר העלול להוביל להצטברות של חלבונים בלתי מקופלים או בעלי קיפול שגוי בחלל ה-ER על ידי תופעה הנקראת "עקת ER". בין הגורמים לעקה זו ניתן למנות חשיפה לרעלנים סביבתיים, מחסור בנוטריינטים או באנרגיה, הפרעה להומאוסטזיס של הסידן או של מצב החיזור-חמצון בתא, [[היפוקסיה]], זיהומים, סינתיזה מוגברת של חלבונים, פגם בתהליך פירוק החלבונים התקין וכן [[אוטופגיה]] לקויה.

עקת ER מעוררת תגובת הישרדות של התא הידועה בשם "[[תגובה לחלבונים לא מקופלים]]" (UPR), המסייעת לתאים להסתגל לעקת ה-ER ולייצב את ההומאוסטזיס. תגובת UPR יכולה להוביל הן להישרדות התא והן למוות תאי, בהתאם לחומרה של עקת ה-ER. תגובת ה-UPR מערבת 3 מנגנוני איתות תאי: הראשון - עיכוב זמני של תרגום, ועל ידי כך הפחתת מספר החלבונים החדשים המגיעים אל ה-ER; השני - הגברת הביטוי של גנים המקודדים ל[[צ'אפרון|צ'אפרונים]] ול[[נוגד חמצון|נוגדי חמצון]], במטרה להאיץ את קיפול החלבונים וכן עבור החלבונים המעורבים במערכת ה-[[ERAD]]; והשלישי - אקטוב של מערכת ה-ERAD, אשר המאפשרת שינוע של חלבונים לא מקופלים ושל צברי חלבונים מה-ER אל הציטוזול, שם יסומנו על ידי יוביקוויטין לפירוק ב[[פרוטאוזום]]. מנגנונים אלו מבוקרים בעיקר על ידי שלושה סנסורים של תגובת עקת ה-ER:{{כ}} [[PERK]],{{כ}} [[IRE1]] ו-[[ATF6]]. בתנאים נורמליים, 3 החלבונים הללו מבודדים בחלל של ה-ER על ידי אינטראקציות עם הצ'אפרון [[BiP]] (ידוע גם בשם GRP78), אשר גורם להם להיות בלתי פעילים. אך כאשר נוצרת עקת ER, {{כ}} BiP מעדיף להיקשר לחלבונים לא מקופלים המצטברים ב-ER, כך ש-3 הסנסורים הללו משתחררים ומאוקטבים. לאחר אקטובם, PERK מזרחן את [[EIF2A]], אשר באופן כללי לוקח חלק בעיכוב של תרגום mRNA; אם כי במקרה הספציפי הזה, כאשר מזורחן, הוא דווקא מעודד תרגום וביטוי יתר של [[פקטור שעתוק|פקטור השעתוק]] [[ATF4]], נע אל תוך גרעין התא ומאקטב שם גנים של UPR המקודדים חלבונים כמו הצ'אפרון BiP, כמו גם חלבונים האחרים המעורבים בביוסינתיזה ובשינוע של חומצות אמינו, וכן מאקטב תגובה של נוגדי חמצון. בנוסף, ATF4 מאקטב את פקטור השעתוק [[CHOP (חלבון)|CHOP]] (ידוע גם בשם GADD153). הן IRE1 והן ATF4 מאקטבים מסלולי שעתוק המגבירים את הקיפול, את השינוע ואת הפירוק של חלבונים. כאשר IRE1 מאוקטב הוא מקטלז את ה[[שחבור חליפי|שחבור החליפי]] של [[XBP1]], דבר המוביל לביטוי של פקטור השעתוק הפונקציונלי [[XPB1S]]. לאחר מכן XBP1S נע אל תוך הגרעין, ומאקטב שעתוק של גנים המקודדים לצ'אפרונים הממוקמים ב-ER, כמו גם למסלולי פירוק חלבונים אשר יגדילו את היכולת של ה-ER להתמודד עם חלבונים לא מקופלים או פגומים. לבסוף, כאשר [[ATF6A]] משתחרר מ-BiP, הוא נע לגולג'י ושם מתבקע ומאוקטב; ATF6A המבוקע הציטוזולי נע אל תוך הגרעין, ושם הוא מאקטב גנים המקודדים לחלבונים המעורבים בתגובת ה-UPR. חלבונים אלו כוללים צ'אפרונים כמו BiP, {{כ}} [[ERP57]], {{כ}}[[GRP94]] וחלבונים נוספים המעורבים במערכת ה-ERAD. באופן זה גורמת ה-UPR לתגובת הישרדות אנטי-אפופטוטית, במהלכה מסתגל התא לעקת ה-ER ובסופו של דבר מייצב את ההומאוסטזיס של ה-ER.

אמנם, כאשר תגובת ה-UPR אינה מצליחה לייצב את ההומאוסטזיס של ה-ER תחת תנאי עקה ממושכים או חריפים, התא מתחיל במסלול אפופטוטי. ישנם מספר מנגנונים שונים באמצעותם עובר התא אפופטוזה לאחר עקת ER, המערבים חלק מהפקטורים המעורבים בתגובת UPR, ויכולה להיות תלוית מיטוכונדריה או בלתי-תלוית מיטוכונדריה.

בנוסף לתפקידו בשחבור חליפי של XBP1 במהלך התגובה שלאחר עקת ER,{{כ}} IRE1 משחק תפקיד חשוב במעבר מתגובת הישרדות למסלול [[מוות תאי]]. תחת תנאים ממושכים של עקת ER, {{כ}} IRE1 יכול להיקשר ישירות לחלבונים לא-מקופלים. בנוסף הוא גם יכול ליצור אינטראקציה עם [[TRAF2]], אשר מגייס ומאקטב לאחר מכן את [[ASK1]]. דבר זה מביא לפוספורילציה ואקטוב של החלבונים [[JNK]] ו-[[p38 MAPK]], היכולים לקדם תגובת אפופטוזה. לאחר ש-JNK מאוקטב, הוא נע לעבר הממברנה של המיטוכונדריה, שם הוא חוסם את Bcl-2 ומאפשר אקטוב של חלבונים פרו-אפופטוטיים ממשפחת ה-Bcl-2 החיוניים לשחרור ציטוכרום c לציטוזול ומביא להתחלת אירועים אפופטוטיים בתא.

על אף שהחלבונים ממשפחת ה-Bcl-2 מאופיינים כחלבונים מיטוכונדריאליים, הם יכולים להימצא גם ב-ER ובגרעין התא. בתנאים נורמליים, החלבון Bcl-2 ממוקם בממברנת ה-ER ומעכב אפופטוזה וכן מבקר את ההומאוסטזיס של הסידן, זאת בעוד חברים פרו-אפופטוטיים אחרים ממשפחת ה-Bcl-2, כמו Bax ו-Bak יכולים לגרום לשחרור סידן מה-ER, במנגנון פעולה הדומה למנגנון הפעולה שלהם במיטוכונדריה. אקטיבציה של JNK על ידי IRE1 גורמת לפוספורליציה ולאינ-אקטיבציה של החלבון Bcl-2 הממוקם בממברנת ה-ER, ודבר זה מוביל לפירוק פרוטאוזומלי שלו. כתוצאה מכך, Bcl-2 אינו יכול לעכב חלבונים פרו-אפופטוטיים ממשפחת ה-Bcl-2 וכן אינו יכול לבקר את זרם הסידן המשתחרר מה-ER; דבר זה מוביל לזרם גדול או ממושך של סידן לתוך המיטוכונדריה, באופן שעלול לאקטב את תעלת שינוי החדירות המיטוכונדריאלית (MPTP) ולגרום לקרעים בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, וכתוצאה מכך לשחרור של פקטורים פרו-אפופטוטיים אל הציטוזול ותחילת אפופטוזה. בנוסף, כאשר JNK מאוקטב, באפשרותו לאקטב את החלבון הפרו-אפופטוטי Bim. תחת תנאים נורמליים, פעילותו הפרו-אפופטוטית של Bim מעוכבת על ידי קשירה לקומפלקס התנועה [[דינאין]]; כאשר עובר פוספורילציה על ידי JNK, {{כ}} Bim משוחרר מהדינאין ומאפשר אקטיבציה של מסלול אפופטוטי בתיווך Bax.

==בקרה==
===תעלות יונים===

תעלות יונים הם חלבונים ממברנליים המתווכים מעבר יונים מ/אל התא או אברונים תוך-תאיים, וכך מבקרים את ריכוז היונים, את פוטנציאל הממברנה ואת נפח התא. תעלות יונים מעורבות בבקרה על תהליכים רבים בתא, ביניהם גם על תהליך האפופטוזה. תעלות אלו כוללות [[תעלת סידן|תעלות סידן]], אשלגן, נתרן, כלור ועוד.

====תעלות סידן====
הסידן הוא [[שליח שניוני]] המשחק תפקיד חשוב ביותר במגוון תהליכים תאיים כמו פרוליפרציה, התמיינות, שעתוק ואפופטוזה. הסידן משמש כבקר חשוב של תהליך האפופטוזה, על כל שלביה, מתחילתה ועד לפאגוציטוזה הסופית של הגופיפים האפופטוטיים. בתנאים פיזיולוגיים תקינים, רמות הסידן המיטוכונדריאליות נמוכות, אך תחת תנאים פתולוגיים רמת הסידן עלולה לעלות. למשל, לסידן תפקיד חשוב בהתחלה ובהוצאה לפועל של האפופטוזה בממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. הצטברות סידן מיטוכונדריאלי יכולה לגרום לפתיחת קומפלקס תעלת שינוי חדירות מיטוכונדריאלית (MPTP) בממברנה הפנימית; מאורע זה מלווה בנפיחות אוסמוטית ומביא ליצירת קרעים בממברנה של המיטוכונדריה, באופן שמתאפשר שחרור של חלבונים פרו-אפופטוטיים כמו ציטוכרום c לציטוזול.

תפקיד נוסף של הסידן באפופטוזה הוא היכולת לגרום [[דה-פוספורילציה]] ל-Bad באמצעות אקטיבציה תלוית-סידן של ה[[פוספטאז]] [[קלצינורין]]. חלבון זה גורם לפירוק של Bad מהחלבון [[14-3-3]] בציטוזול ולתנועה שלו למיטוכונדריה שם הוא יכול לחסום את הפעילות האנטי-אפופטוטית של Bcl-xL.

כמו כן, הצטברות סידן במיטוכונדריה יכולה לאקטב קלפאין הממוקם בחלל הבין-ממברנלי. קלפאין מבקע את AIF המעוגן לממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, כך שרסיס (fragment) של החלבון משוחרר מהמיטוכונדריה; רסיס ה-AIF נע לכיוון גרעין התא, שם הוא גורם לפרגמנטציה של הדנ"א ולדחיסה של הכרומטין. ל-AIF תפקיד חשוב באפופטוזה של [[נוירון|נוירונים]] ושל תאים [[סרטן (מחלה)|סרטניים]] מסוימים. לחלופין, עקת ER המתרחשת לאחר שינויים בהמואוסטזת הסידן ב-ER עלולה לאקטב חלבוני [[קספאז 12]] הממוקמים ב-ER, ובכך להפעיל תהליך אפופטוטי שאינו תלוי מיטוכונדריה.

רמות הסידן בציטוזול, במיטוכונדריה וב-ER מבוקרות על ידי תעלות יונים חדירות לסידן הממוקמות בממברנה של אברון תוך-תאי ספציפי או בממברנת התא. תעלות הסידן הללו הן מאוד הטרוגניות ומגוונות, וכוללות משפחות שונות של תעלות - [[תעלות TRP]] (תעלות יונים המתווכות את תגובת התא לגירויים על ידי שינוי מידת החדירות ליון ספציפי), [[תעלות SOC]] (להן תפקיד חשוב בבקרה ובשמירה על מאגרי הסיגן התוך-תאיים, בייחוד ב-ER), [[תעלות סידן תלויות מתח]], [[יוניפורט סידן מיטוכונדריאלי]] (MCU; מאפשר מעבר בכיוון אחד מהציטוזול למיטוכונדריה), [[תעלות אניונים תלויות מתח]] (VDAC), רצפטורים של [[אינוזיטול טריפוספט]] ושל [[ריאנודין]], ועוד. תעלות אלו תורמות לשינויים בריכוז הסידן התוך-תאי - <sub>i</sub>[<chem>CA^2+</chem>] בכך שהן מספקות מסלולי כניסה לסידן, מווסתות את הכוח המניע את כניסת הסידן וכן מספקות מסלולי כניסה/יציאה תוך-תאיים לסידן מתוך/לתוך אברונים שונים. כך, ויסות של הביטוי והפעילות של תעלות יונים חדירות לסידן, משפיע על ריכוזי הסידן התוך-תאיים וכתוצאה מכך על תהליכים תלויי סידן, בהם גם האפופטוזה.{{הערה|שם=Kondratskyi, Artem, et al|1=Kondratskyi, Artem, et al. "Ion channels in the regulation of apoptosis." Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes 1848.10 (2015): 2532-2546.}}

====תעלות אשלגן====

בהיותו היון הפרדומיננטי בתוך התא, ליוני האשלגן יש השפעה רבה על נפח התא, וירידה בריכוזם עלולה לגרום להתכווצות התא (שההוא אחד מהמאפיינים המורפולוגיים של האפופטוזה). בנוסף, ירידה בריכוז האשלגן התוך-תאי עלולה לגרום להפעלה של קספאזות ונוקלאזות, דבר שיכול להוביל לאפופטוזה. מחקרים שונים אף מצאו שריכוז אשלגן חוץ-תאי גבוה יכול לעכב את הפעלתם של 2 המסלולים העיקריים של האפופטוזה - הפנימי והחיצוני. תעלות אשלגן הן [[חלבון טראנסממברנלי|חלבונים טראנס-ממברנליים]] המתווכים זרימה של יוני אשלגן על פי הגרדיאנט האלקטרו-כימי שלהם. תעלות אלו מצויות במגוון רחב של תאים, ומעורבות במספר רב של תהליכים תאיים בהם גם אפופטוזה.

יוני האשלגן משמשים כפקטור פרו-אפופטוטי, ותעלות האשלגן המצויות בממברנת התא מתווכות את כניסתן ולמעשה מבקרות את תהליך האפופטוזה. מאחר שיש מגוון של תעלות אשלגן, התעלה הספציפית שמעורבת בתהליך זה משתנה מתא אחד לאחר, ותלויה בסוג התא ובגירוי האפופטוטי. למשל, תעלת [[KCNB1]] מבקרת באופן ספציפי אפופטוזה-מתווכת חמצון ו[[סטאורוספורין]] ב[[נוירונים]]. לעומת זאת, בתאי [[גליובלסטומה]], [[תעלת IK]] מעורבת בהפעלת המסלול הפנימי של אפופטוזה מתווכת סטארוספורין, בעוד [[תעלת BK]] מעורבת בהפעלת המסלול החיצוני של אפופטוזה מתווכת סטארוספורין.

לאקטיבציה של תעלות אשלגן על ידי [[ציטוכרום]] c נודע תפקיד חשוב בהתחלת התהליך של ירידת נפח התא אצל תאים העוברים אפופטוזה. לעומת זאת, ביטוי ביתר של החלבון bcl-2 מזרז את האינ-אקטיבציה של תעלות ה-[[KCNA5]],{{רווח}}KCNB1, ו-[[Kv1.1]] וכן מביא לירידה בביטוי ה-[[mRNA]] שלהן, אצל תאי [[שריר חלק]] וסקולריים (המצויים בכלי הדם); זוהי דוגמה למנגנון נוסף המדגים את תכונותיו האנטי-אפופטוטיות של BCL-2 המערב תעלות אשלגן. בממברנה של המיטוכונדריה קיימות תעלות אשלגן המבקרות בין היתר את נפח המיטוכונדריה, את ייצור ה-ROS ואת סינתזת ה-ATP. כך, שינויים עלולות לגרום להפרעה להומאוסטזיס התקין של המיטוכונדריה ולהוביל להפעלת אפופטוזה.

ביטוי חריג של תעלות האשלגן בתא נצפה לעיתים קרובות בסוגים שונים של תאים [[סרטן (מחלה)|סרטניים]]. עם זאת, חלק מתאים אלו מאופיינים בעלייה בביטוי תעלות האשלגן ואילו אחרים דווקא בירידה בביטוין. לכן מסתבר שתרומתן של תעלות האשלגן לבקרה של אפופטוזה בתאים סרטניים תלויה בסוג הסרטן, בסוג תעלות האשלגן, ברמות הביטוי שלהן, במיקום התוך-תאי שלהן ובהשפעתם של פקטורים פרו ואנטי-אפופטוטיים.

יש לציין שלירידה בריכוז יוני האשלגן התוך-תאי אין תפקיד אובליגטורי בכל סוגי האפופטוזה; חוקרים, למשל, הוכיחו כי אפופטוזה מתווכת קספאז 3 ב[[אואוציט]]ים של [[צפרדע רפואית]] אינה תלויה בריכוז האשלגן התוך-תאי.{{הערה|שם=Kondratskyi, Artem, et al}}

====תעלות נתרן====

עלייה בריכוז הנתרן התוך-תאי מתרחשת בשלבים המוקדמים של תהליך האפופטוזה, וכן בשלבים מאוחרים יותר. לנתרן קיים תפקיד בקביעת המאפיינים המורפולוגיים של התא במהלך אפופטוזה; נמצא כי בהיעדר רמות פיזיולוגיות תקינות של נתרן, הגירוי האפופטוטי מוביל לנפיחות (המאפיינת בדרך כלל [[נקרוזה]] יותר מאשר אפופטוזה) ולא להתכווצות התא, וזאת על אף שיתר התכונות האפופטוטיות כגון ביקוע של קספאזות, פרגמנטציה של דנ"א וכו', מתקיימות. תעלות נתרן הן חלבונים ממברנליים אינטגרליים המתווכים כניסה של יוני נתרן לתוך התא. בתהליך האפופטוזה מעורבים תעלות נתרן שונות, בהן [[תעלות נתרן תלויות מתח]] (VGSC), [[תעלות נתרן אפיתליאליות]] (ENaCs), [[תעלות יונים רגישות לחומצה|תעלות סידן רגישות לחומצה]] (ASICs) ותעלות [[NALCN]].

מחקרים הציעו תפקידים נוספים שתעלות הנתרן בתא תורמות להם, למשל ליצירת הדה-פולריזציה של ממברנת התא הנצפית לעיתים קרובות בתחילת תהליך האפופטוזה. בנוסף, שתעלות הנתרן יכולות לווסת גם את זרם יוני האשלגן, על ידי עירור של תעלות האשלגן ה[[קולטן מוסקריני|מוסקריניות]] (KACh) או של תעלות נתרן מצומדות ל[[חלבון G]] ({{כ}}[[GIRK]] או [[Kir3]]). ייתכן גם ותעלות נתרן שאינן סלקטיביות (כדוגמת תעלות ממשפחת ה-TRP), אשר חדירות ליוני הנתרן, הן בעלות פוטנציאל לבקר את תהליך האפופטוזה ב[[אפופטוזה#תעלות סידן|מנגנון תלוי-נתרן]].{{הערה|שם=Kondratskyi, Artem, et al}}

==ביבליוגרפיה==
<div class="mw-content-ltr">
* {{עוגן|Redza-Dutordoir & Averill-Bates|Redza-Dutordoir, Maureen, and Diana A. Averill-Bates. "Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species." ''Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research'' 1863.12 (2016): 2977-2992.}}
</div>

==קישורים חיצוניים==
{{מיזמים|ימין|ויקימילון=אפופטוזה}}
* {{דוידסון|ארז גרטי|אפופטוזיס – כשהתא מחליט להתאבד|maagarmada/life_sci/אפופטוזיס-–-כשהתא-מחליט-להתאבד|30 ביולי 2009}}
* {{ynet|אילן סמיש|מִי יִחְיֶה וּמִי יָמוּת? חשבון הנפש של התאים|4864741|11 באוקטובר 2016}}
* Sarit Larisch, אומנות המוות למען החיים: [https://kids.frontiersin.org/he/articles/10.3389/frym.2021.633011-he כיצד מאלצים תאי סרטן להתאבד?] 24 באוגוסט 2021 
* {{בריטניקה}}
* {{דף שער בספרייה הלאומית|987007548987205171|אפופטוזיס}}

==הערות שוליים==

{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{תהליכים בתא}}
{{בקרת זהויות}}

[[קטגוריה:תא]]
[[קטגוריה:אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:ביולוגיה התפתחותית]]
[[קטגוריה:אפופטוזה|*]]