ויטמין B12

תרשים 1 – מולקולת ציאנוקובלמין במבט תלת-ממדי

ויטמין B₁₂ הוא סדרה של תרכובות החיוניות לייצור DNA בתאים. יצירת תאי דם על ידי מח העצם תלויה במיוחד בוויטמין זה. כמו כן, הוא חיוני למערכת העצבים.

סדרת התרכובות הזו, המכונה ויטמין B₁₂, קרויה גם קובלמינים, שם הנגזר מקובלט, יסוד מתכתי שאטום שלו נמצא במרכז המולקולה, ואמין, נגזרת של אמוניה. באופן טבעי נוצר הוויטמין על ידי חיידקים ממגוון מערכות ביולוגיות, הנפוצים בקרקע אך גם במעי הדק של כמה אורגניזמים. באופן טבעי, בעלי חיים צמחוניים מסוימים, החיים בסביבות טבעיות מקבלים B₁₂ מצמחים נמוכים שגדלו בקרקע העשירה באותם החיידקים המייצרים ויטמין זה (הצמחים עצמם אינם מייצרים B12 אלא סופגים אותו מחיידקים המייצרים אותו בקרבת שורשיהםתבנית:הערהתבנית:הערה) או מקבלים אותו מחיידקי מעי החיים במעי הדק שלהםתבנית:הערה; בעלי חיים בתעשיות המזון מהחי לעומת זאת, מקבלים בעצמם תיסוף של הוויטמיןתבנית:הערה, או קובלט בתערובות המזוןתבנית:הערהתבנית:הערהתבנית:הערה, ולעיתים גם זריקות.

לא ברור מדוע החיידקים מסנתזים את הוויטמין, שאינו נחוץ להם ואינו נחוץ גם לצמחים שהחיידקים נמצאים איתם בסימביוזה. ייתכן שהתהליך מתרחש כדי לעמוד בלחצים שדורשים החיים הסימביוטייםתבנית:הערה.

מקורות לוויטמין בתזונה הנפוצה: מוצרים מן החי כגון בשר (בעיקר בשר בקר) ובמיוחד כבד בקר, דגים, ביצים, מוצרי חלב, רכיכות, סרטנאים, צדפות ומספר מיני חרקיםתבנית:הערה, ומקורות שלא מן החי כגון טבליות B₁₂, דגני בוקר וחטיפים מועשרים, מוצרי סויה מועשרים, שמרים מועשרים, ועודתבנית:הערה.

הן בבני אדם והן בבעלי חיים אחרים, מחסור בוויטמין B₁₂ נגרם בדרך כלל ממחלות הפוגעות בכושר הספיגה של הוויטמין או מתזונה הלוקה בו (אלא אם נלקח תוסף תזונה). מחסור זה מסוכן, והוא עלול להוביל לאנמיה, לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, עיוורוןתבנית:הערה לשכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, ולנשים בהריון – שכיחות גבוהה להיווצרות פגמים מולדים אצל היילוד, ובעיקר פגמים בתעלה העצבית ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.

היסטוריה

בשנת 1849 תוארה מחלה מסוכנת, שכונתה "אנמיה ממארת" משום שהלוקים בה נפטרו מסיבה שלא הייתה ידועה אז. רק כעבור עשרות שנים, בשנת 1920, התגלה שאנשים שאכלו הרבה מרק כבד הבריאו בהדרגה מן האנמיה. על סמך ממצא זה בוצע ב-1926 מחקר מבוקר של אכילת כבד כטיפול למחלה. החוקרים לא ידעו, אומנם, מהו החומר המצוי בכבד אשר גורם לריפוי, אבל החולים נרפאו כליל מהמחלה.

רק בשנת 1948 הצליחו החוקרים לזהות ולבודד את החומר שמונע אנמיה ממארת. חומר זה כונה ויטמין B₁₂, והתברר שהוא מצוי בכבד בכמויות זעירות. באותה שנה החלה הכימאית האנגליה דורותי קרופוט הודג'קין לחקור את המבנה של מולקולת ה-B₁₂. הודג'קין גילתה שזו מולקולה גדולה ומורכבת בהרבה מיתר הוויטמינים. ב-1956 פענחה הודג'קין את מבנה המולקולה באמצעות קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן ועל כך זכתה בשנת 1964 בפרס נובל לכימיה.

בשנת 1973 הצליחו לייצר את הוויטמין באופן סינתטי.

מקורות לוויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ איננו נוצר בצמחים וגם לא בבעלי חיים, אלא על ידי חיידקים (בקטריה) ועל ידי חיידקים קדומים (ארכיאה), ומהם הוא מגיע לגופם של בעלי חיים או מיוצר במעבדות המייצרות אותו כתוסף.

ספיגת ויטמין B₁₂ מתבצעת במעי העקום, וכאשר מדובר בוויטמין כתוסף, גם בחלל הפה בזמן לעיסה. טבליות מציצה B₁₂-חומצה פולית הן הדרך הטובה ביותר לספיגת הוויטמין. דרך נוספת היא באמצעות זריקות רפואיות.

ויטמין B₁₂ נמצא במאכלים שמקורם מן החי: בשר (בעיקר בכבד בקר), מוצרי חלב, ביצי תרנגולת, דגים, פירות ים, רכיכות, צדפות וסרטנאים. ברוב מוצרי החלב תהליך הפסטור מפחית את כמויות הוויטמינים הטבעיות, כולל B₁₂, ולכן הם מועשרים בהם בצורה מלאכותית ובאופן מבוקר לאחר התהליך, לעיתים אף בכמות גדולה מהכמות המקורית. בתעשיית הבשר מוסיפים למזון בעלי החיים תוסף B₁₂ , שכן על פי פרופ' אהרן בונדי "המחסור בוויטמין [בבקר וצאן] גורם לפיגור בגדילה, חוסר תיאבון והפרעות לפעילות העצבים מתבטאת בחוסר תיאום בין פעולות השרירים"תבנית:הערה.

מאכלים שונים לעיתים מועשרים בוויטמין B₁₂, כגון: דגני בוקר, חטיפים שונים (דוגמת במבה), חטיפי אנרגיה, משקאות אנרגיה ומשקאות קלים מסוימים, לחם, מוצרי סויה (דוגמת חלב סויה וטופו), שמרים מועשרים, ומוצרים המשמשים כ"תחליפי" בשר (דוגמת שניצל תירס והמבורגר צמחי). ויטמין B₁₂ כתוסף מגיע בצורה הנספגת ביתר קלות בגוף.

קיימים חילוקי דעות, האם קיים ויטמין B₁₂ פעיל באצות מסוגים מסוימים, כגון אצות אדומות מסוג פורפירה Porphyra (משווקות ביפן כמאכל בשם נורי Nori) או באצות מסוג ספירולינה וכלורלהתבנית:הערהתבנית:הערה או לאתבנית:הערהתבנית:הערה. הקונצנזוס המדעי גורס שגם אם יש כמויות מזעריות של B₁₂ באצות או במזונות צמחיים אחרים, הוא לא מספיק זמין ביולוגית לבני אדם משום שיש בהם גם אנלוגים של B₁₂ – חומרים הדומים ל-B₁₂ אבל אינם B₁₂, ולמעשה הם מעכבים את המטבוליזם ופוגעים בספיגה של B₁₂ אמיתי בגוף.תבנית:מקור בנוסף נמצא שייבוש של אצת פורפירה (נורי) הפך חלק גדול מהוויטמין B₁₂ שבה לאנלוגים שאינם נספגיםתבנית:הערה.

קצובה יומית מומלצת

הקצובה היומית המומלצת לאוכלוסייה בריאה:

גיל / מצב	קצובה יומית מומלצת
עד 6 חודשים	0.5 מיקרוגרם
6 חודשים עד שנה	1.5 מיקרוגרם
1–3 שנים	2.0 מיקרוגרם
4–6 שנים	2.5 מיקרוגרם
מעל 7 שנים	3.0 מיקרוגרם
נשים בהריון או בהנקה	4.0 מיקרוגרם

המינון עבור הלוקים בחוסר של ויטמין B₁₂ גבוה בהרבה, ויכול להגיע בתחילת הטיפול (לפי מינון של רופא) עד 2,000 מיקרוגרם ביום.

תפריט עשיר במזונות מן החי מספק יותר ויטמין B₁₂ ליום מאשר תפריט דל במזונות מן החי. למי שניזון מתפריט דל במזונות מן החי מומלץ לאכול מזונות שבהם ישנה תוספת של הוויטמין באופן מלאכותי או לצרוך תוסף מלאכותי, ובכך להבטיח רמה מספקת של הוויטמין בגוף.

תרשים 2 – מבנה כימי של ויטמין B₁₂ (סדרת הקובלמינים)תבנית:ש האות R מסמנת את הקשר השישי של יון הקובלט שבמרכז המולקולה. אפשרויות שונות לקשר זה:תבנית:ש 1. יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין.תבנית:ש 2. הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין.תבנית:ש 3. מתיל (CH₃) עבור מתילקובלמין.תבנית:ש 4. 5'-דאוקסי-אדנוזיל עבור אדנוסילקובלמין.

הקצובה המינימלית המקובלת בעולם המערבי היא 300 מיקרוגרםתבנית:הבהרה.

מבנה כימי

ויטמין B₁₂ הוא כינוי לסדרה של תרכובות מסיסות במים הקרויות קובלמינים Cobalamins: ציאנוקובלמין, הידרוקסיקובלמין, מתילקובלמין, אדנוסילקובלמין.

המבנה המולקולרי של ויטמין B₁₂ הוא המורכב ביותר מכל הוויטמינים – תרשים 2:

• במרכז יון אחד של קובלט שסימנו Co.
• טבעת קורין Corrin המקושרת אל הקובלט באמצעות ארבעה אטומי חנקן (N).
• קבוצת דימתיל בנזימדזול Dimethylbenzimidazole group המקושרת אל הקובלט באמצעות אטום אחד של חנקן (N).
• אפשרויות שונות עבור הקשר השישי של הקובלט (מסומן בתרשים 2 באמצעות האות R):

1. יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין.
2. הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין – צורה סינתטית המשתמשת כתרופה.
3. מתיל (CH₃) עבור מתילקובלמין – צורת קואנזים שנהוג לסמנה: MeB₁₂.
4. 5'-דאוקסי-אדנוזיל (‎5'-deoxyadenosylתבנית:כ) עבור אדנוסילקובלמין – צורה נוספת של קואנזים שנהוג לסמנה: AdoB₁₂.
5. קיימות תרכובות נוספות.

מבנה מולקולרי מעין זה נקרא יון מורכב (‎Complex Ionתבנית:כ) – מצב שבו יון מתכתי נקשר בקשרים קובלנטיים אל רכיבים אחרים, ובמקרה הזה: קשר בין יון הקובלט לבין יתר רכיבי המולקולה.

פעילות ביוכימית

ויטמין B₁₂ משמש כקואנזים בריאקציות אנזימטיות שונות בעולם החי. קואנזים הוא תרכובת אורגנית הנקשרת לאנזים, והופכת אותו לפעיל. בלעדי הקואנזים, האנזים אינו יכול לפעול.

בגוף האדם קיימים שני אנזימים התלויים בוויטמין B₁₂:

• האנזים מתיונין סינתאז (MS)תבנית:הערה – תרשים 3 – משתמש במתילקובלמין MeB₁₂ כקואנזים לפעולתו להפוך הומוציסטאין למתיונין, ובמקביל להפוך 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (‎5-CH₃-FH₄תבנית:כ בתרשים 3) לטטרא-הידרו-פולאט (‎FH₄תבנית:כ בתרשים 3).תבנית:שחוסר ויטמין B₁₂ פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב זאת נגרמת אנמיה מגלובלסטית ותופעות קליניות נוספות המפורטות בהמשך. התופעות הביוכימיות:
  • פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט בהמשך.
  • עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – פירוט בהמשך.תבנית:ש

קובץ:MTR1.png תרשים 3תבנית:שפעילות האנזים מתיונין סינתאז (‎MSתבנית:כ) – בצבע כחולתבנית:שעל רקע המטבוליזם של פולאטים.

מקרא לתרשים 3:תבנית:שMS = מתיונין סינתאזתבנית:הערהתבנית:שMeB12 = מתילקובלמין משמש כקואנזים למתיונין סינתאז.תבנית:שHomocysteine = הומוציסטאיןתבנית:שMethionine = מתיוניןתבנית:ש‎5-CH3-FH4תבנית:כ = 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאטתבנית:שFH4 = טטרא-הידרו-פולאטתבנית:ש‎SAMתבנית:כ = S-אדנוזיל-מתיונין = ‎S-Adenosyl-Methionineתבנית:כתבנית:ש‎SAHתבנית:כ = S-אדנוזיל-הומוציסטאין = ‎S-Adenosyl-Homocysteineתבנית:כתבנית:ש$\leftarrow$ = תהליך מתילציה עבור DNA, חלבונים ושומניםתבנית:שF = פולאטתבנית:ש‎FH2תבנית:כ = די-הידרו-פולאטתבנית:ש‎5,10-CH2-FH4תבנית:כ = 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאטתבנית:ש‎dUMPתבנית:כ = 2'-דאוקסי-אורידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphateתבנית:כתבנית:ש ‎dTMPתבנית:כ = 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphateתבנית:כתבנית:ש‎DNAתבנית:כ = חומצה דאוקסיריבונוקלאיתתבנית:שNADPH = הצורה המחוזרת ו-+NADP = הצורה המחומצנת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספאטתבנית:שDHFR = די-הידרו-פולאט רדוקטאזתבנית:שSHMT = סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראז ‎Serine Hydroxymethyltransferaseתבנית:כתבנית:שMTHFR = מתילן-טטרא-הידרו-פולאט רדוקטאזתבנית:שTS = תימידילאט סינטאז ‎Thymidylate Synthaseתבנית:כ

קובץ:MUT1.png

תרשים 4 – פעילות האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎Aתבנית:כ מוטאזתבנית:ש‎Methylmalonyl Coenzyme A Mutaseתבנית:כ (MUT):תבנית:שהאנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-‎Aתבנית:כ לסוקסיניל-קואנזים-‎Aתבנית:כתבנית:שהאנזים משתמש באדנוסילקובלמין AdoB₁₂ כקואנזים לפעולתו.

• האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎Aתבנית:כ מוטאז ‎Methylmalonyl Coenzyme A Mutaseתבנית:כ (MUT) – תרשים 4 – משתמש באדנוסילקובלמין AdoB₁₂ כקואנזים בפעולתו כחלק מהמטבוליזם של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים.תבנית:שהאנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-‎Aתבנית:כ ‎L-Methylmalonyl-CoAתבנית:כ לסוקסיניל-קואנזים-‎Aתבנית:כ ‎Succinyl-CoAתבנית:כ. האחרון הוא חלק ממעגל קרבס – מסלול מטבולי המשמש להפקת אנרגיה ביצורים חיים מפירוק של פחמימות, שומנים וחלבונים.תבנית:שחוסר ויטמין B₁₂ פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב זאת נגרמת הפרעה לפירוק חומצות שומן "אי-זוגיות" – פירוט בהמשך. זו הסיבה לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, המפורטות בהמשך.

קובץ:Cobalamin absorption he.png

תרשים 5 – ספיגה של ויטמין B₁₂ במערכת העיכול והובלתו אל התאים. מקרא:תבנית:ש B₁₂ = ויטמין B₁₂.תבנית:ש R = קושר R קיבתי ‎Gastric R binderתבנית:כ.תבנית:ש IF = פקטור פנימי.תבנית:ש TCI = טרנסקובלמין 1 – ‎Transcobalamin Iתבנית:כ.תבנית:ש TCII = טרנסקובלמין 2 – ‎Transcobalamin IIתבנית:כ.תבנית:ש

ספיגה במערכת העיכול והובלה לתאים

תיאור בתרשים 5.

בקיבה

ויטמין B₁₂ במזון, שמגיע לקיבה קשור בדרך כלל לחלבונים. הפרדת הוויטמין מהחלבונים נעשית באמצעות האנזים הקיבתי פפסין ובאמצעות החומצה אשר נמצאת בחלל הקיבה.

ויטמין B₁₂ נקשר עם קושר R קיבתי ‎Gastric R Binderתבנית:כ (R בתרשים 5) – זהו חומר מסוג גליקופרוטאין הנמצא בנוזלים שונים: רוק, מיץ קיבה, חלב. הקומפלקס (R-B₁₂ בתרשים 5) ממשיך לתריסריון.תבנית:ש במקביל, בתאי הדופן בקיבה מופרש חומר בשם פקטור פנימי (IF בתרשים 5) זהו חומר אחר מסוג גליקופרוטאין.

בתריסריון

בתריסריון הפקטור הפנימי נקשר לוויטמין B₁₂ במקומו של קושר R. הקומפלקס החדש (IF-B₁₂ בתרשים 5) ממשיך לאילאום הסופי – החלק האחרון של המעי הדק.

במעי הדק

באילאום הסופי, שהוא החלק האחרון של המעי הדק, הפקטור הפנימי מסייע לוויטמין B₁₂ להיספג לתאי המעי הדק, שם הוא מסיים את תפקידו ונהרס.תבנית:ש ויטמין B₁₂ נקשר עם טרנסקובלמין 2 – ‎Transcobalamin IIתבנית:כ (TCII בתרשים 5) – זהו חלבון שתפקידו להעביר את הוויטמין B₁₂ בדם.

במחזור הדם

הקומפלקס של ויטמין B₁₂ יחד עם טרנסקובלמין 2 (TCII-B₁₂ בתרשים 5) משמש למעבר במחזור הדם מהמעי הדק אל התאים.תבנית:ש באמצעות הנשא טרנסקובלמין 2 חודר ויטמין B₁₂ אל התאים.תבנית:ש לאחר מכן, כדי לעבור לתא אחר, משתמש ויטמין B₁₂ בחומר אחר המתקשר אליו -טרנסקובלמין 1 – ‎Transcobalamin Iתבנית:כ (TCI בתרשים 5) וזה מעבירו מתא לתא.

בתאי הכבד והגוף

ויטמין B₁₂ חודר לתוך התא באמצעות אחד משני הנשאים טרנסקובלמין 2 או 1, ושם נפרד מהנשא.תבנית:ש באופן רגיל:

• 2 מיליגרם של ויטמין B₁₂ נאגרים בתאי הכבד – מאגר שיכול לשמש לתקופה של 3–6 שנים.
• 2 מיליגרם נוספים – בכל יתר הגוף.

הפרשה

עודפים של ויטמין B₁₂ מופרשים בשתן.

קובץ:Pixel.JPG

חוסר ויטמין B₁₂

תבנית:ערך מורחב חוסר של ויטמין B₁₂ מתפתח בדרך-כלל במשך שנים, כיוון שהכבד מסוגל לאחסן אספקה של ויטמין B₁₂ לתקופה של 3–6 שנים.

חוסר ויטמין B₁₂ קיים בכל הגילאים, אולם שיעורו הולך ועולה באוכלוסייה מבוגרת. 10%–30% מבני 60 ומעלה לוקים בחוסר של ויטמין B₁₂. מעל גיל 70: 35%–40%.

הסיבה העיקרית לחסר בוויטמין B₁₂ היא בעיה בספיגה, בחלק קטן מהמקרים (2%) החסר הוא תוצאה של צריכה נמוכה שלו – תופעה האופיינית בעיקר לטבעונים, או לצמחונים שכמות ה-B12 מהמזון מהחי שהם אוכלים (ביצים וחלב) אינה מספקתתבנית:הערה.

סיבות לחוסר של ויטמין B₁₂

א. תת-ספיגה של ויטמין B12 במעי	חוסר פקטור פנימי (חומר הנוצר בקיבה והנחוץ לספיגה של ויטמין B12 במעי הדק). סיבות לחוסר של פקטור פנימי: אנמיה ממארתתבנית:הערה היא מחלה אוטואימונית שפוגעת בתאי הדופן בקיבה, או בפקטור הפנימי, או בשניהם גם יחד. זו הסיבה השכיחה ביותר לחוסר של ויטמין B12 ולאנמיה מגלובלסטית. לאחר כריתת קיבה מלאה / חלקית, לרבות ניתוחי קיבה לטיפול בהשמנת יתר. דלקת קיבה ניוונית Atrophic Gastritis. חוסר מולד של פקטור פנימי (נדיר). מחלות שונות של המעי הדק: כרסת (מחלת צליאק). כרסת טרופית Tropical sprue. דלקות, גידולים, ניתוחים ומחלות שונות של המעי הדק. תת ספיגה של ויטמין B12 בלבד (תסמונת אימרסלאנד – נדיר). מיץ קיבה בלתי חומצי עקב תרופות נגד כיב פפטי, או עקב ניתוחים או מחלות בקיבה. הסיבה: פגיעה במנגנון ניתוק הקשר בין ויטמין B12 לבין חלבונים במזון. אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב (‎Exocrine Pancreatic Insufficiencyתבנית:כ) – חוסר בהפרשת אנזימי עיכול עקב מחלות שונות הפוגעות בלבלב. תחרות על ויטמין B12 במעי הדק מול חיידקים במצב של תסמונת לולאה סגורה (חסימה או האטה בהתרוקנות המעי) או מול תולעים טפילות. תרופות מסוימות.
ב. תזונה חסרת ויטמין B12	צמחונים ובעיקר טבעונים אשר אינם נוטלים את תוספי הוויטמין.תבנית:ש במצבים של חוסר תזונה קיצוני כגון במצבי רעב או באנורקסיה נרבוזה.תבנית:ש תינוקות יונקים לאימהות חסרות ויטמין B12.תבנית:ש
ג. מצבים אחרים	אלכוהוליזם – גורם להפרשת יתר של ויטמין B12 בשתן. חמצן דו-חנקני ("גז הצחוק", משמש להרדמה, וכסם בלתי חוקי) – גורם לחמצון יון הקובלט ואז מתילקובלמין הופך לבלתי פעיל. תופעה זו קיימת אצל חולים שעברו הרדמה, אבל גם אצל רופאים מרדימים ורופאי שיניים שנחשפים בעבודתם לתחמוצת החנקן. חוסר של טרנסקובלמין 2 (הסבר לעיל – משמש לספיגה במעי הדק) – נדיר. מספר פגמים גנטיים נדירים, המונעים היווצרות של מתילקובלמין או של אדנוסילקובלמין – שתי הצורות הפעילות של ויטמין B12.

תופעות קליניות ופתולוגיות

1. אנמיה מגלובלסטיתתבנית:שאנמיה המאופיינת בתאי דם אדומים גדולים מהרגיל – תמונה 6 (בהשוואה לתאי דם תקינים בתמונה 7).תבנית:שכמו בכל אנמיה הסימנים הם חולשה כללית, סחרחורות, לעיתים קוצר נשימה, פעמת, ובמקרים קיצוניים – אף אי ספיקת לב.
   • מנגנוני הפגיעה:
     • פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.
     • עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – פירוט להלן.
   • אנמיה דומה מופיעה גם עקב חוסר חומצה פולית, וגם עקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול לפתור את האנמיה.תבנית:ש

     קובץ:Megaloblastic Anemia.JPG

     תמונה 6 – משטח דם אופייני לאנמיה מגלובלסטיתתבנית:שתאי הדם האדומים האופייניים – גדולים מהרגיל וצורתם סגלגלה.תבנית:שבתאי הדם הלבנים (כמו זה שבמרכז החלק העליון של התמונה) ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין.

     קובץ:Normal-red-blood-cells.jpg

     תמונה 7 – להשוואה: משטח דם תקין.תבנית:שתאי הדם האדומים בגודל רגיל, וצורתם כצורת דיסק קעור.

     תבנית:ש

     

     תרשים 8 – חתך של חוט השדרה באזור הצוואר, עם אזורי התנוונות עקב חוסר ויטמין B₁₂ בשלב מתקדם מאוד.תבנית:שהפגיעה האופיינית היא בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.

2. תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, בעיקר אצל קשישים.תבנית:שקהות חושים, עקצוץ בגפיים, נוירופתיה, חולשה בשרירים, איבוד זיכרון ודיכאון. לעיתים בעיות בשליטה בסוגרים.תבנית:שבחוט השדרה, נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה – תרשים 8.
   • תופעות אלה נגרמות עקב אובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים). מנגנון הפגיעה:
     • הסיבה העיקרית: הפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות" – פירוט להלן.
     • כנראה, גם עקב פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.
   • התופעות הנוירולוגיות עלולות להתקיים גם ללא אנמיה מגלובלסטית. מתן של חומצה פולית לבדה, לא יפתור כלל את התופעות הנוירולוגיות.
3. מחלות לב וכלי דםתבנית:ששכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, בהן: מחלת לב כלילית (תעוקת לב, אוטם בשריר הלב), שבץ מוחי ופגיעה בכלי דם הקפיים.
   • תופעה זו נגרמת עקב עלייה ברמת ההומוציסטאין – פירוט להלן. רמה גבוהה בדם של הומוציסטאין מגבירה את הנטייה לקרישתיות-יתר (טרומבופיליה Thrombophilia) של הדם. המנגנון איננו ברור, כנראה הומוציסטאין רב גורם לנזק לדפנות כלי הדם, ועקב זאת להיווצרות קרישי דם ולהיווצרות טרשת עורקים.
   • תופעות דומות מופיעות בעליית רמת ההומוציסטאין במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות.
4. פגמים מולדיםתבנית:ששכיחות גבוהה של היווצרות פגמים מולדים אצל היילוד, בהם פגמים בתעלה העיצבית, שגורמים לעיוותים בעמוד השדרה (ספינה ביפידה), בגולגולת ובמוח (אננצפלוס), ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.
   • לא ברור מה המנגנון המדויק שגורם לפגמים מולדים אלה. כנראה, אחת או יותר משלוש האפשרויות הבאות:
     • פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.
     • עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – פירוט להלן.
     • עלית ברמת ההומוציסטאין כשלעצמה.
   • תופעות דומות מופיעות במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול למנוע מצב זה.
5. תופעות במערכת העיכולתבנית:שתת ספיגה במעי הדק, שלשולים, כאבים בלשון, אובדן תיאבון.
   • מנגנון הפגיעה: פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – עבור תאי מערכת העיכול – פירוט להלן.
6. סרטןתבנית:שקיימות עדויות לא חד-משמעיות על קשר בין חוסר ויטמין B₁₂ לבין סוגים מסוימים של סרטן.
   • מנגנון הפגיעה המשוער: עלייה בשכיחות המוטציות ברבייה התאית עקב פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.

מנגנוני פגיעה ביוכימיים

1. תבנית:עוגןפגיעה בייצור DNA – השערת "מלכודת" הפולאט Methylfolate "trap" hypothesisתבנית:שתת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת, 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (תרשים 3) "נלכד" ואיננו יכול להפוך לשום חומר אחר. ה"מלכודת" הזו גורמת בסופו של דבר לירידה במטבוליזם של פולאטים בתאים, ולכן להפחתת הייצור של החומר 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט (dTMP בתרשים 3). dTMP הוא חומר המוצא ליצירת תימין – אחד הנוקלאוטידים, ולכן הפרעה בייצור dTMP מפריעה לייצור תקין של DNA.
2. תבנית:עוגןעלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציהתבנית:שתת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת ההומוציסטאין איננו הופך למתיונין, ולכן עלייה ברמת ההומוציסטאין וירידה ברמת המתיונין, שהיא אחת מחומצות האמינו הבונות את החלבונים. עקב זאת, עולה רמת S-אדנוזיל-הומוציסטאין (‎SAHתבנית:כ בתרשים 3), ויורדת רמת S-אדנוזיל-מתיונין (‎SAMתבנית:כ בתרשים 3). כל זה גורם להפרעה בתהליך המתילציה החיוני לסינתזה של DNA, חלבונים ועוד (פינה ימנית-עליונה בתרשים 3). הפגיעה היא על כן בעיקר בתאים הצורכים DNA רב לצורך חלוקה, ובמיוחד בתאי מח העצם שיוצרים את תאי הדם, ותאי מערכת העיכול.
3. תבנית:עוגןהפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות"תבנית:שתת-פעילות של האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎Aתבנית:כ מוטאז (MUT בתרשים 4) עקב חוסר של ויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת נמנע פירוק של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים. חומצות שומן אלה עלולות לגרום לאובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים), ולכן נגרמות תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

אבחון

• בדיקות המטולוגיות:
  • תאי דם אדומים גדולים מהרגיל, כפי שמופיעים באנמיה מגלובלסטית – תמונה 6. נפח ממוצע של תא דם אדום (MCV בספירת דם) תקין הוא 80–96 פמטוליטר. מעל 100 פמטוליטר ניתן לחשוד באנמיה מגלובלסטית – אבל קיימות סיבות נוספות למצב זה. מעל 110 פמטוליטר הסבירות גבוהה לאנמיה מגלובלסטית, והנפח יכול להגיע אפילו עד 150 פמטוליטר.
  • בבדיקה מיקרוסקופית, של תאי הדם האדומים מוצאים Anisocytosis (רבגוניות רבה בגודל), Poikilocytosis (צורות לא תקינות), Macroovalocytes (תאים גדולים בצורה סגלגלה, להבדיל מתאים תקינים, שצורתם כצורת דיסק קעור – תמונה 7).
  • בתאי הדם הלבנים ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין. אם גרעין התא מכיל לפחות 6 אונות, יש לחשוד באנמיה מגלובלסטית. בתמונה 6 ניתן להבחין בתא דם לבן עם אונות רבות בגרעין התא.
  • בדיקת מח עצם לא נהוג לעשות באנמיה מגלובלסטית, אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בבדיקת מח עצם ניתן למצוא ריבוי תאים, והגדלה של התאים שמהם נוצרים תאי הדם האדומים.
  • במצב של אנמיה מגלובלסטית חריפה – אנמיה מגלובלסטית המתפתחת תוך מספר ימים, כגון עקב חשיפה לתחמוצת החנקן ("גז הצחוק") – בספירת דם, עדיין לא רואים אנמיה, אבל ניתן להבחין בהתמעטות תאי הדם הלבנים וטסיות הדם. במח העצם מופיעים שינויים אופייניים לאנמיה מגלובלסטית.
  • יש לשים לב: היעדר מצב של אנמיה מגלובלסטית איננו יכול לשלול מצב של חוסר ויטמין B₁₂.
• בדיקות ביוכימיות:
  • רמה נמוכה של ויטמין B₁₂ בדם. הטווח התקין הוא 200–900 פיקוגרם למיליליטר פלזמה. מצב של מתחת ל-100 פיקוגרם למיליליטר מצביע על חוסר חמור בוויטמין B₁₂.
  • נדרשת גם בדיקה של רמת חומצה פולית, כדי לאבחן או לשלול חוסר חומצה פולית שסימניה דומים מאוד לחוסר של ויטמין B₁₂. רמה תקינה 6 – 20 ננוגרם למיליליטר פלזמה, מתחת ל-4 זה אבחנתי לחוסר חומצה פולית.
  • רמות גבוהות של הומוציסטאין ושל חומצה מתילמלונית בפלזמה – אופייניות לאנמיה מגלובלסטית. עם זאת, רמות גבוהות של חומצה מתיל-מלונית עשויות גם להצביע על ההפרעה המטבולית שלעיתים קרובות מתעלמים ממנה, אצידוריה משולבת חומצה מאלונית ומתיל-מלונית (CMAMMA).
• מבחן שילינג – בדיקה שמטרתה לבדוק האם חוסר של ויטמין B₁₂ נגרם עקב בעיות בספיגה במערכת העיכול, ואם כן, האם הסיבה היא חוסר של פקטור פנימי (כפי שקורה באנמיה ממארת).
• בדיקת MRI לאיתור מוקדי פגיעות בחוט השדרה: במקרים קיצוניים של חוסר ויטמין B₁₂ נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.

טיפול

אמפולות תמיסת B12 להזרקה של חברת טבע

• טיפול בגורמים למחלה – רלוונטי רק בחלק קטן מהמקרים, כגון: אנטיביוטיקה נגד חיידקים המתחרים על ויטמין B₁₂ במעי הדק, מניעת תחמוצת החנקן ("גז הצחוק") וכדומה.
• ברוב המקרים – במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות – הטיפול הוא בזריקות חוזרות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין, עד להיעלמות התופעות הקליניות.
• לאחר מכן – מתן ציאנוקובלמין תת-לשוני. לחלופין, מינון גבוה מאוד של ויטמין B₁₂ בבליעה, שיכול לגרום לספיגה של ויטמין B₁₂ במעי הדק, אף ללא פקטור פנימי. טיפול זה נדרש בדרך כלל לכל החיים.
• הוספת חומצה פולית במקרים של מחסור חמור – יכולה להקל על האנמיה, ואף למנוע פגמים מולדים, אבל נדרשת זהירות רבה, כי חומצה פולית לא מקילה כלל על התופעות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות.

שימוש תרופתי בוויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ ניתן בכמה אופנים:

• זריקות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
• ציאנוקובלמין בבליעה. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
• ציאנוקובלמין תת-לשוני.

כאמור, במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות, עדיף לתת זריקות או תחת הלשון, כדי לעקוף את מערכת העיכול.

הידרוקסיקובלמין משמש כתחליף יעיל לציאנוקובלמין, וגם כתרופה נגד הרעלת ציאניד. מסייע גם להפחית את רמות הציאניד בדמם של מעשניםתבנית:הערה.

קישורים חיצוניים

• תבנית:Ynet
• תבנית:Ynet
• תבנית:הידען
• תבנית:Ynet
• ויטמין B12 – אינפומד.
• Vitamin B-12(µg) Content of Selected Foods – USDA – תכולת ויטמין B₁₂ במזונות נבחרים (רשימה מפורטת) – משרד החקלאות של ארצות הברית.
• תבנית:בריטניקה

• Vitamin B12 – Mayo Clinic.
• Vitamin B12: Are You Getting It? – Jack Norris.
• Neurological Manifestations Of Vitamin B-12 Deficiency – N.K. Sethi et al.
• Vitamin B12 insufficiency and the risk of fetal neural tube defects – J.G. Ray & H.J. Blom.
• Megaloblastic Anemia – University of Virginia / Health System / Pathology.